Nature长文丨宠物都实现了个体化医疗?探究野蛮生长的宠物基因检测

知识普及 | 2018-08-11 18:29

去年,已经13岁的宠物狗Petunia开始出现行走困难和二便失禁的症状。这令它的主人倍感心痛。于是,她通过一家DTC检测公司购买了价格为65美元的宠物基因检测产品。检测结果表明,她的爱犬携带着与神经退行性疾病相关的基因突变,类似于人类的渐冻症。

已公布的数据[1,2]显示,仅有1%检出该常见突变的狗,最终会进展为这种罕见疾病,而Petunia的情况其实还与更容易治疗的脊髓疾病十分相似。但为了让它摆脱不可逆的进展性瘫痪以及该病导致的死亡,她的主人最终选择让它安乐死。

宠物基因检测正在不断增长。至今为止,已有成千上万的狗狗进行过基因检测。就像Petunia的检测一样,很多公司也开始为猫提供基因检测。但该领域的科学研究其实是滞后的。绝大多数检测都基于小型且权威性不足的研究。相关研究的准确性和预测健康结果的能力也没有得到证实。但大多数兽医并不知道这些研究的局限性,或对基本的遗传学知识了解甚少,而很难为忧心忡忡的宠物主人提供建议。

宠物遗传学必须被加以控制。否则,一些公司将继续通过出售可能具有误导性或不准确的信息而获利;宠物和它们的主人也将承受不必要的痛苦;我们也可能会失去改善宠物健康甚至利用宠物研究推动人类健康的机会。最终,人们将更加不信任科学和医学。

“弱科学”属性

全球宠物消费在过去的5年中增长了14%,目前全球宠物护理的年支出约为1090亿美元。

来源:Euromonitor

遗传学是这个蓬勃发展的产业的最新成员之一。在全球范围内,至少有19个实验室正在销售基因检测产品。一些兽医应用这些检测结果来协助诊断患病的宠物,或者建议健康的宠物接受昂贵的,有时甚至是侵入性的检测项目,比如骨髓活检。一些狗舍的经营者还会利用这些检测试图降低遗传病的发病率。目前,至少有一家美国宠物连锁医院建议对所有的狗进行基因检测,并称其结果可以实现“个体化医疗”并指导行为训练。

我们认为,目前主要有3个问题困扰着宠物基因检测。

缺乏验证。在人类和动物中,将遗传变异映射到疾病风险非常具有挑战性。但大多数狗的基因检测都基于对候选基因的研究,这种方法存在问题。在这些研究中,研究人员检测了一些人类或动物的基因突变,它们可能都与预期的遗传模式相匹配,而且看起来很可能具有致病性,例如这些突变可以影响表达的蛋白结构。

在人类中,只有不到2%的候选基因研究使用了更先进的方法进行了更深入的研究,例如全基因组关联研究[3]。由于这些缺点,研究人类的遗传学家现在必须提供更多的证据,将某种遗传变异定义为“致病”。通过与工业界、学术界、医生和患者的协作努力,现在每一个被鉴定的临床变异都按照“致病”到“良性”的五个等级进行评分(临床表型是指那些与医学上重要表型相关的变异)[4, 5]。

进行宠物基因测试仅需一个颊拭子。来源:Elise Amendola/AP/REX/Shutterstock

而在兽医学中则没有进行仔细地再次评估。宠物基因检测公司提供的200项检测中,有许多是基于一项小型候选基因的研究。这些研究所获得的数据也很少公开。同样,这些信息也不需要与结果相关联。虽然检测供应商也会跟进宠物饲养者,来确认其健康预测的准确性,并已经报告了一小部分关于狗的案例研究[6],但这样的规模仍无法提供可信的统计学结果[7]。

不准确的结果或解读。近期对人类基因检测公司的一项DTC结果分析发现,在人类的检测结果中,有40%是不准确的[8]。DTC公司报道了其他突变以增加疾病风险,但独立实验室认为这些变异是良性的。最终,这些公司未能筛选出任何已知基因的所有已知的疾病相关突变,从而得出了对疾病遗传易感性不完整的描述。

同样的问题适用于现在为宠物提供的DTC产品。例如,狗经常被筛选出与一些常见药物的危险敏感性相关的ABCB1基因突变。有三种不同突变类型与这种表型相关,但基因检测公司提供的文件表明他们只检测了一种。因此,对一个给定基因宣布“无突变”的狗,可能仍然隐藏着该公司尚未测试的基因中其他已知的、临床相关的突变。

利益冲突。在缺乏有效的行业自我监管和政府监管的情况下,有许多潜在的利益冲突与从宠物主身上获利相关。举个例子,宠物医疗保健公司的数据库可用于识别主人狗的品种。拥有数据库的公司可能会通知诊所(可能由同一家公司拥有),对特定疾病进行基因检测是必要的,而不管该检测的医疗价值如何。如果结果回报是阳性的,诊所的兽医可能会建议采用预防性措施,比如特殊的宠物食品(可能出自同一家公司)、定期筛查(由公司的临床实验室进行),以及更频繁的检查(在公司的兽医诊所进行),即使该疾病的风险很低或者压根就没有风险。

数据海啸

这些公司在其检测条款和销售条件下确实提供了关于解释基因检测结果方面的多个附加说明。然而,他们的警告并不像他们的说法那么突出。对于他们检测出的变异,公司往往表现得含糊其辞,即使在出版物中也是如此[6]。

所有这一切都令人担忧,因为兽医学将受到基因组数据海啸般的冲击。目前,宠物的主人可以直接从公司购买检测,并且只要花不到200美元就能获得报告表面上超过100种不同疾病风险的结果。一些检测套餐还可以提供一份“健康报告”给兽医。在未来五年里,所有人的宠物都可以选择全基因组测序,使用的技术与人类医学相同。这样的结果可能会加速遗传诊断,甚至可以是对宠物的基因编辑。

原则上,进行大量权威的研究,可能涉及成千上万的动物——基因检测可用来预测数百万动物常见疾病的风险,包括癌症、心脏病、糖尿病和癫痫。用动物进行临床前或临床研究也会使得人类不断获益。对于某些疾病,如癌症和糖尿病,研究者有时候用宠物狗作为模型,而非实验室的啮齿类动物。尽管控制环境变量和获得大量实验对象较为困难,但用狗作为实验对象可以提供自然疾病模型的优势,而这些模型可能更接近于人类。此外,宠物主人会自愿登记其宠物并继续在家里喂养和照顾它们。因此,可以绕过许多在实验室中管理动物的成本和法规。这种方法学的转变使得宠物遗传学能迅速地发展起来并变得更加强大。

目前,很大程度上是因为宠物监管机制侧重于治疗,而非诊断,所以在美国和欧盟对宠物的基因检测几乎没有监管。据我们所知,美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)都没有提出质量标准,或寻求公众对检测利弊的意见。

为了控制宠物基因检测的泛滥,我们提出了五个步骤。

建立标准。所有利益相关方,从宠物主人、检测公司到研究人员和监管机构,都应该共同努力,为测试方法和测试结果的回报建立标准。样本应以特定的方法进行收集、储存、运送和分析;动物数量需超过一定阈值来支持特定检测的要求;报告应符合规定的标准。此外,报告必须足够清楚,并且要在文件中提供潜在的警告信息,语言需通俗易懂。例如世界动物兽医协会等组织可以带头召开会议,以实现这个目标。

创建指南。一组挑剔的利益相关方,包括工作组可以制定指南,明确应采用的标准。这样的文件类似于实验动物研究中使用的新技术伦理准则[9]。理想情况下,操作指南将具有全球影响力,并且随着宠物基因检测的发展,这样的指南最终可能成为法律。

共享数据。现在的宠物遗传数据库是由行业、学术界和政府机构共同提供的,也理应在各方间得到共享,并采取措施确保个体宠物和所有者无法被识别。如果倡议指南要求只能通过共享数据来实现样本量,那么便可以激励公司共享数据。为了提高透明度,利益相关者可以利用过去20年来科学家研究人类遗传学所积累的知识。相关研究者多年来一直围绕着数据共享和隐私问题争论不休。

补充工具和专业知识。这需要生物信息学家、计算科学家和其他拥有大数据专业知识的人来管理和分析海量的信息。由于潜在的经济收益,这些专家可能会被说服进入宠物遗传学这一新兴领域。或者,他们自己也可能被宠物遗传学所吸引,因为这也为人类攻克疾病提供了新的出路。

培养咨询师。需要从兽医和其他从事动物护理工作的人员中培养出一批宠物遗传顾问。这些专业人员将在宠物进行基因检测后给宠物主人提供支持和建议,并且可能与其领先的学术医疗中心的人类遗传咨询人员建立联系。

数据伦理

其他问题可能需要进行公众对话和任命专家咨询委员会。例如,营利性的宠物测试公司是否可以自由地获取他们产生的所有结果,用于公司内部使用,或卖给其他从事宠物护理的公司?宠物养殖方是否可以将任何结果保密,还是应该向他们的买家透露这些信息?

单单在美国,就有70%的家庭拥有宠物。如果做得好,给伴侣动物进行基因检测是很好的方法,能更好地将人类与遗传学治疗疾病可能性联系起来。如果做错了,原本就对科学持怀疑态度的公众对科学的信任会日益降低。

原文标题:

Pet genomics medicine runs wild

参考文献:

1.Coates, J. R. & Wininger, F. A. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 40, 929–950 (2010).

2.Zeng, R. et al. J. Vet. Intern. Med. 28, 515–521 (2014).

3.Ioannidis, J. P. A., Tarone, R. & McLaughlin, J. K. Epidemiology22, 450–456 (2011).

4.Richards, S. et al. Genet. Med. 17, 405–424 (2015).

5.Harrison, S. M. et al. Genet. Med. 19, 1096–1104 (2017).

6.Donner, J. et al. PLoS Genet. 14, e (2018).

7.Goldstein, B. A., Navar, A. M., Pencina, M. J. & Ioannidis, J. P. A. J. Am. Med. Inform. Assoc. 24, 198–208 (2017).

8.Tandy-Connor, S. et al. Genet. Med. .38 (2018).

9.Yeates, J. W. J. Small Anim. Pract. 57, 67–73 (2016).

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